Archives

Ung thư buồng trứng là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do các bệnh lý ác tính tại các nước phát triển. Đây là loại ung thư gây tử vong đứng hàng thứ 4 tại Anh và thứ 5 tại Mỹ. Tại châu Á, ung thư buồng trứng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 5 tại Singapore và thứ 6 tại Hồng Kông. Triệu chứng thường mơ hồ như khó chịu hoặc chướng bụng, vì vậy hầu hết các trường hợp được phát hiện khi bệnh đã tiến triển. Việc chẩn đoán muộn có thể là nguyên nhân chính góp phần làm cho tiên lượng chung xấu. Tỷ lệ sống sau 5 năm nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn I là 85% và giảm hẳn xuống 15-30% nếu phát hiện ở giai đoạn III và IV. Do đó, tầm soát ung thư buồng trứng được đề ra nhằm chẩn đoán sớm bệnh và cải thiện kết cục chung. Chúng ta sẽ bàn tới:

1. Những khó khăn gặp phải khi tầm soát ung thư buồng trứng
2. Phương pháp tầm soát
3. Dữ liệu cập nhật từ các thử nghiệm ngẫu nhiên
4. Hướng đi trong tương lai

KHÓ KHĂN TRONG TẦM SOÁT UNG THƯ BUỒNG TRỨNG

Mặc dù ung thư buồng trứng là căn bệnh đáp ứng các tiêu chí có thể áp dụng tầm soát của Tổ chức Y tế thế giới, tuy nhiên vẫn có một số vấn đề khó khăn. Không giống như ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng dường như thuộc một dạng ung thư khác, không có những tổn thương tiền ung và tỷ lệ tiến triển cũng rất khác biệt. Điều này gây khó khăn cho việc tìm kiếm một biện pháp sàng lọc hiệu quả để phát hiện sớm bệnh và cải thiện tỷ lệ sống.

Bên cạnh đó, không giống như sàng lọc ung thư cổ tử cung trong đó các trường hợp phết tế bào nghi ngờ có thể được đánh giá lại sau đó bằng khoét chóp và sinh thiết; và các tổn thương tiền ung thư, như tân sinh trong biểu mô cổ tử cung có thể được điều trị bằng một thủ thuật nhỏ như khoét chóp lấy đi vùng chuyển tiếp, trong khi đó, một trường hợp nghi ngờ ung thư buồng trứng qua sàng lọc có thể sẽ dẫn tới những can thiệp xâm lấn như nội soi chẩn đoán và chỉ định cắt phần phụ 2 bên với những nguy cơ phẫu thuật tiềm ẩn. Vì vậy, phải tìm kiếm một phương pháp sàng lọc có độ đặc hiệu cao. Một biện pháp sàng lọc với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 99,6% vẫn dẫn đến việc phẫu thuật không cần thiết cho 10 phụ nữ trên mỗi trường hợp ung thư thực sự được phát hiện.

CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC CÓ THỂ ÁP DỤNG

CA 125

Bất kể những khó khăn kể trên, người ta vẫn đang nghiên cứu các phương pháp sàng lọc ung thư buồng trứng suốt 10-15 năm qua. Hầu hết các biện pháp sàng lọc bao gồm định lượng CA 125 huyết thanh và/hoặc siêu âm ngả âm đạo để đánh giá buồng trứng. CA 125 là kháng nguyên trên một loại glycoprotein trọng lượng phân tử cao nhận dạng bởi kháng thể đơn dòng OC 125, được sản xuất ra để chống lại các tế bào ung thư tuyến bọc dịch trong. Nó được biểu hiện trên các mô có nguồn gốc ngoại bì phôi (coelomic epithelium). Ngoài ung thư buồng trứng, CA 125 cũng được biểu hiện trên tế bào có nguồn gốc trung bì phôi như phúc mạc, màng ngoài tim và màng phổi. CA 125 tăng lên ở 80% trường hợp ung thư buồng trứng tiến triển nhưng chỉ tăng lên trong 50% trường hợp ung thư sớm. Vì CA 125 cũng biểu hiện trên các mô khác có nguồn gốc ngoại bì phôi, chất chỉ thị này cũng tăng lên trong các bệnh lý phụ khoa lành tính hoặc các bệnh lý không phải phụ khoa ngoài lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung như viêm phúc mạc và viêm ruột thừa. Do đó, chỉ sử dụng CA 125 đơn độc sẽ không đủ độ nhạy và độ đặc hiệu. Nên đánh giá nguy cơ ung thư buồng trứng theo CA 125 với thuật toán cụ thể đánh giá theo tiến triển bệnh và độ tuổi hơn là chỉ dùng một chỉ số cut-off đơn độc.

Siêu âm qua ngả âm đạo

Siêu âm ngả âm đạo đơn độc bị hạn chế bởi khả năng tiên đoán dương thấp. Siêu âm có thể phát hiện bất thường kích thước và hình dạng buồng trứng nhưng không phân biệt được tổn thương lành tính hay ác tính. Người ta thấy rằng siêu âm ngả âm đạo có độ nhạy cao hơn nhưng độ đặc hiệu thấp hơn CA 125. Giá trị tiên đoán dương chỉ là 9,3% trong 14.469 phụ nữ không triệu chứng trên 50 tuổi. Nhược điểm này có thể cải thiện bằng siêu âm Doppler và đo đầy đủ các chỉ số về hình dạng buồng trứng, nhưng kết quả còn thay đổi nhiều tùy thuộc vào người thực hiện siêu âm.

Siêu âm ngả âm đạo kết hợp CA 125

Kết hợp siêu âm ngả âm đạo và CA 125 có thể cải thiện kết quả so với thực hiện đơn độc từng phương pháp. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kết hợp CA 125 cut-off 30 U/ml và siêu âm ngả âm đạo được công bố năm 1999. Có tổng cộng 21.935 phụ nữ mãn kinh được phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm được thực hiện tầm soát 3 lần trong 3 năm bằng CA 125 và siêu âm ngả âm đạo nếu có sự gia tăng CA 125 và nhóm chứng không thực hiện tầm soát. Các phụ nữ này được theo dõi trong 7 năm. Có 16 trường hợp ung thư buồng trứng ở nhóm được tầm soát và 20 trường hợp ở nhóm không tầm soát. Thời gian sống trung bình ở nhóm được tầm soát cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (73 tháng so với 42 tháng; P = 0,011). Tuy nhiên thử nghiệm này chưa đủ mạnh để cho thấy sự khác biệt trong tỷ lệ tử vong. Thử nghiệm này tạo cơ sở cho những thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn tiếp theo.

 CẬP NHẬT DỮ LIỆU TỪ CÁC THỬ NGHIỆM NGẪU NHIÊN LỚN

Trong một thử nghiệm sàng lọc ung thư tiền liệt tuyến, phổi, đại trực tràng và buồng trứng từ năm 1993 đến 2001, có 34.261 đối tượng nghiên cứu là phụ nữ từ 10 trung tâm sàng lọc tại Mỹ được chọn ngẫu nhiên vào nhóm sàng lọc và nhóm chứng. Nhóm sàng lọc được xét nghiệm CA 125 và siêu âm ngả âm đạo mỗi năm trong 4 năm cộng thêm 2 năm được xét nghiệm đơn thuần CA 125 (mà không có siêu âm ngả âm đạo). Kết quả được công bố năm 2009. Có tổng cộng 89 trường hợp ung thư buồng trứng xâm lấn hoặc di căn vào phúc mạc được chẩn đoán, trong đó 60 trường hợp được phát hiện qua sàng lọc. Nhìn chung có 19,5 phẫu thuật được tiến hành trên mỗi trường hợp ung thư được phát hiện; và mặc dù được sàng lọc, 72% các trường hợp ung thư được phát hiện vẫn ở giai đoạn muộn (III/IV). Dữ liệu tử vong còn đang được cập nhật. Siêu âm qua ngả âm đạo dẫn đến nhiều trường hợp can thiệp phẫu thuật không cần thiết nhưng lại giúp phát hiện được nhiều trường hợp ở giai đoạn sớm.

Một thử nghiệm tại Nhật trên phụ nữ mãn kinh không có triệu chứng cũng cho thấy tỷ lệ phẫu thuật cao. Trong nghiên cứu này, các phụ nữ được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm có sàng lọc (n=41.688) và nhóm chứng (n=40.799) và được theo dõi trong 9,2 năm. Sàng lọc bao gồm siêu âm vùng chậu và xét nghiệm CA 125 huyết thanh hàng năm. Kết quả cho thấy có 33 phẫu thuật được thực hiện để phát hiện 1 trường hợp ung thư. Tỷ lệ ung thư buồng trứng giai đoạn sớm cao hơn trong nhóm được sàng lọc so với nhóm chứng (63% so với 38%) nhưng đủ ý nghĩa thống kê. Và một lần nữa, dữ liệu tử vong chưa được báo cáo.

Thử nghiệm tầm soát ung thư buồng trứng của Anh (UKCTOCS) là thử nghiệm ngẫu nhiên lớn nhất được cập nhật. Từ năm 2001 đến 2005, 202.638 phụ nữ mãn kinh được chia ngẫu nhiên vào 3 nhóm: nhóm chứng không được tầm soát (n=101.359), nhóm được tầm soát bằng siêu âm ngả âm đạo (n=50.639) và nhóm được tầm soát mỗi năm bằng CA 125 và sau đó bằng siêu âm ngả âm đạo (n=50.640). Kết quả phân tích của 2 nhóm sau được công bố năm 2009. Không có khác biệt có ý nghĩa về độ nhạy giữa 2 nhóm (89,5% và 75%) nhưng độ đặc hiệu thì có khác biệt có ý nghĩa (99,8% và 98,2%). Có 2,9 cuộc phẫu thuật được thực hiện trên mỗi trường hợp được phát hiện trong nhóm được sàng lọc bằng CA 125 và siêu âm so với 35,3 cuộc phẫu thuật trong nhóm chỉ được sàng lọc bằng siêu âm. 50% trường hợp ung thư được phát hiện là ở giai đoạn sớm. Tuy nhiên, câu hỏi quan trọng là liệu biện pháp sàng lọc như vậy có tác động gì trên tử suất hay không. Để trả lời câu hỏi này, chúng ta vẫn phải chờ đợi đến khi thu thập đủ dữ liệu về tử suất ở nhóm chứng khi nghiên cứu kết thúc vào tháng 12 năm 2014.

HƯỚNG PHÁT TRIỂN TƯƠNG LAI

Nhắm vào quần thể nguy cơ cao

Phụ nữ có tiền căn gia đình hay có nguy cơ mắc ung thư buồng trứng về mặt di truyền là những người có nguy cơ cao và có thể nhận được nhiều lợi ích từ chương trình tầm soát tích cực. Phụ nữ có 1 người thân trong gia đình mắc ung thư buồng trứng có nguy cơ tương đối mắc ung thư buồng trứng tăng gấp 3,1 lần (khoảng tin cậy 95%, 2,2 – 4,4); nếu có 2 đến 3 người thân mắc ung thư buồng trứng, nguy cơ này tăng gấp 4,6 lần (độ tin cậy 95%, 1,1 – 18,4). Phụ nữ có tiền căn di truyền ung thư vú và ung thư buồng trứng có nguy cơ đáng kể phát triển ung thư buồng trứng. Người mang đột biến BRCA1 có nguy cơ trong suốt cuộc đời là 60% trong khi đó nguy cơ này ở người mang đột biến BRCA2 thấp hơn: 15-25%. Trong nhóm phụ nữ có tỷ lệ mắc ung thư buồng trứng cao, xét nghiệm tầm soát không cần phải thật đặc hiệu để đạt được giá trị tiên đoán dương tương đương. Do vậy, các phương pháp tầm soát dường như ít hiệu quả ở nhóm dân số có nguy cơ thấp có thể có hiệu quả tốt hơn ở nhóm dân số này. Các tác giả cũng cho rằng các kỹ thuật hiện nay (CA 125 và siêu âm ngả âm đạo) có giá trị tiên đoán dương có thể chấp nhận được nhưng tầm soát mỗi năm không phát hiện được tất cả các trường hợp ung thư ở giai đoạn sớm và khả năng mắc ung thư trong vòng 12 tháng sau tầm soát vẫn xảy ra. Những vấn đề này được đặt ra trong nghiên cứu tầm soát ung thư buồng trứng đang tiến hành tại Anh (UKFOCSS) trong đó người ta kết hợp sàng lọc bằng siêu âm ngả âm đạo với xét nghiệm CA 125 nhiều lần liên tiếp (kết quả được tính toán và đánh giá bằng thuật toán riêng).

Các chất đánh dấu mới

Ngoài CA 125, một số chất đánh dấu khác đã được xác định trong ung thư buồng trứng. HE4 là một trong những chất đánh dấu mới đầy hứa hẹn. Người ta thấy rằng, chất này có mặt trong 32% trường hợp ung thư buồng trứng không có gia tăng CA 125. Sự kết hợp HE4 và CA 125 có thể giúp chẩn đoán phân biệt u buồng trứng ác tính với u buồng trứng lành tính và HE4 tỏ ra là xét nghiệm sàng lọc đầu tay tốt hơn CA 125 nhờ vào độ nhạy cao. Cần thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá liệu biện pháp sàng lọc bao gồm siêu âm ngả âm đạo và hệ số kết hợp giữa CA 125 và HE4 có giúp cải thiện hiệu quả tầm soát hay không. Hiện nay có nhiều chất đánh dấu được xác định (ví dụ như M-CSF, OVX1, LPA, CA 72–4, prostasin, osteopontin) nhưng chưa có chất nào khi được xét nghiệm đơn độc mang lại hiệu quả cao hơn xét nghiệm CA 125 đơn độc. Một phân tích định lượng đối với 6 chất đánh dấu kết hợp cho thấy độ nhạy là 95,3% và độ đặc hiệu là 99,4%. Tương tự như vậy, kỹ thuật phân tích hệ protein có thể giúp xác định ung thư buồng trứng với độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 95%. Để đánh giá hiệu quả của kỹ thuật này cũng như các chất đánh dấu mới trên lâm sàng, chúng ta cần tiến hành nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên lớn.

MỘT SỐ ĐIỂM QUAN TRỌNG

• Chưa có chiến lược tầm soát lý tưởng đối với ung thư buồng trứng, vì vậy chưa có khuyến cáo tầm soát thường quy.
• CA 125 chỉ tăng trong 50% trường hợp ung thư giai đoạn sớm và cũng tăng trong một số bệnh lý lành tính. Vì vậy, xét nghiệm CA 125 đơn độc để sàng lọc không đủ độ nhạy và độ đặc hiệu.
• Siêu âm ngả âm đạo có thể hiệu quả trong việc phát hiện u buồng trứng nhưng không thể xác định chính xác bản chất của u. Sàng lọc bằng siêu âm đơn thuần sẽ dẫn đến nhiều trường hợp can thiệp không cần thiết.
• Sự kết hợp siêu âm ngả âm đạo và xét nghiệm CA 125 liên tiếp là chiến lược tầm soát phổ biến nhất đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên lớn.
• Kết hợp CA 125 và siêu âm ngả âm đạo có thể làm giảm số lượng các trường hợp phẫu thuật không cần thiết.
• Dữ liệu hiện nay từ các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn cho thấy xu hướng có thể chẩn đoán sớm ung thư buồng trứng, tuy nhiên cần nhiều hơn những dữ liệu đánh giá hiệu quả của việc này đối với tử suất chung.

KẾT LUẬN

Việc tìm ra chiến lược tầm soát thích hợp đối với ung thư buồng trứng còn là thử thách. Cải tiến những phương thức sàng lọc hiện tại kết hợp với xét nghiệm các chất đánh dấu mới và kỹ thuật phân tích hệ protein có thể giúp mang lại hiệu quả hơn cho các biện pháp sàng lọc. Các quần thể dân số có nguy cơ khác nhau cần chiến lược sàng lọc khác nhau. Ung thư buồng trứng là nhóm bệnh không đồng nhất. Các phương pháp sàng lọc hiện tại dựa trên giả thuyết căn bệnh này xuất phát từ buồng trứng, tiến triển từ từ từ giai đoạn sớm đến giai đoạn muộn và tầm soát có thể giúp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, từ đó giảm tỷ lệ tử vong. Tuy nhiên, có một tỷ lệ lớn u buồng trứng ác tính một khi xuất hiện là đã ở giai đoạn muộn, đã tiến triển nhiều, đây chính là nhóm bệnh mà các biện pháp sàng lọc hiện tại không thể phát hiện.

Việc nhắm vào sự khác nhau trong cơ chế tiến triển thành ác tính của các loại u có đặc điểm sinh học khác nhau có thể giúp mở ra nhiều hướng mới, như các phương pháp dựa trên chất đánh dấu di truyền phân tử, điều này sẽ giúp giảm tỷ lệ tử vong do căn bệnh này gây ra.

Cuối cùng, kết quả từ những thử nghiệm ngẫu nhiên lớn vẫn chưa cho thấy rằng các phương pháp sàng lọc hiện tại có thể giúp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, đồng thời dữ liệu về tử suất từ những nghiên cứu này vẫn chưa có. Dựa trên những bằng chứng hiện tại, chưa thể khuyến cáo về việc tầm soát ung thư buồng trứng một cách thường quy ở phụ nữ chưa có triệu chứng.